На ежегодном собрании ASCO в 2021 году эксперты представили результаты второй фазы клинического испытания SPEARHEAD-1. Выяснилось, что афамитресген аутолейцел позволил добиться высокой общей частоты ответа в лечении синовиальной саркомы или миксоидной/круглоклеточной липосаркомы.
Экспериментальный препарат афамитресген аутолейцел (афами-цел) обеспечил перспективную частоту ответа у пациентов с синовиальной саркомой или миксоидной/круглоклеточной липосаркомой (MRCLS) во второй фазе клинического испытания SPEARHEAD-1 (NCT04044768), результаты которого эксперты представили на ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии (ASCO) в 2021 году.
К 29-му марта 2021 года учетная группа состояла из 33 пациентов с синовиальной саркомой и 4 пациентов с MRCLS. Общая частота ответа (ОЧО) в группе экспериментальной терапии составила 39,4% с частотой контроля патологии 84,8%. При разделении по гистологии общая частота ответа у пациентов с синовиальной саркомой достигла 41,4% (n = 12), у пациентов с миксоидной/круглоклеточной липосаркомой – 25,0% (n = 1). Примечательно, что у двух пациентов с синовиальной саркомой удалось зафиксировать полный ответ. Кроме того, среди пациентов с MRCLS у одного обнаружился частичный ответ, а у двух других заболевание стабилизировалось.
Средняя длительность ответа на данный момент не установлена (диапазон: 4,3+–38,0+).
«Ответы [на афами-цел] выглядят продолжительными, глубокими и стойкими», – пояснила врач Сандра Д’Анджело во время презентации данных. Она также добавила, что эти данные «воодушевляют». Доктор Д’Анджело работает онкологом-терапевтом в Мемориальном онкологическом центре им. Слоуна-Кеттеринга в Нью-Йорке, штат Нью-Йорк.
Афами-цел – это препарат T-клеточной терапии, воздействующий на аффинные рецепторы, усиленные специфическим пептидом (SPEAR). Его разработали специально для воздействия на пептид MAGE-A4, экспрессируемый на опухолевых клетках. В контексте HLA-A*02 MAGE-A4 активно экспрессируется при синовиальной саркоме и миксоидной/круглоклеточной липосаркоме. T-клеточная терапия ранее уже продемонстрировала свою клиническую эффективность при различных опухолях в рамках первой фазы исследования (NCT03132922). К моменту окончания сбора данных все частичные ответы, достигнутые в ходе испытания, отмечались у пациентов с синовиальной саркомой.
SPEARHEAD-1 – это клиническое испытание, разработанное в целях более детальной оценки безопасности и эффективности афами-цела в лечении пациентов с соответствующим HLA-A*02 и MAGE-A4-положительным статусом, с метастатической или местно-распространенной синовиальной саркомой либо MRCLS. Все пациенты ранее должны были пройти курс терапии антрациклином или ифосфамидом. Первичной конечной точкой считается общая частота ответа. Патологию оценивают методом КТ/МРТ каждые 4 недели на протяжении 6 месяцев и затем каждые 2 месяца методом независимой оценки в соответствии с RECIST v1.1.2. Вторичные результаты включают длительность ответа и время, необходимое для достижения ответа, а также общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования.
Перед инфузией афами-цела пациентам назначили противолимфоцитарную химиотерапию: флударабин (30 мг/м2 ежедневно на 4 дня) и циклофосфамид (600 мг/м2 ежедневно на 3 дня). После химиотерапии однократно проводилась инфузия аутологичного, генетически модифицированного афами-цела в дозировке 1-10×109 трансдуцированных T-клеток.
При регистрации скрининг на HLA-A*02 прошли 330 пациентов. Из них 176 оказались носителями положительной патологии. Выяснилось, что у 106 из этих пациентов наблюдалась экспрессия MAGE-A4 по меньшей мере в 30% опухолевых клеток со статусом минимум 2+ по результатам иммуногистохимического исследования. В целом, в клиническое испытание записалось 59 пациентов. Обе когорты перенесли лейкаферез. 37 больных получили инфузию афами-цела. Шестнадцать пациентов ожидают лечения, и пять выбыли из клинического испытания до T-клеточной терапии.
К моменту прекращения сбора данных 4 пациента, получившие афами-цел, все еще ожидали первой оценки эффективности и потому были исключены из первичного анализа.
Средний возраст 37 учтенных пациентов составил 42 года (диапазон: 24-73). Ранее они в среднем перенесли 3 курса системной терапии (диапазон: 1-12). Средняя доза клеток составила 8,8×109 (диапазон: 2,7-9,9).
В плане безопасности доктор Д’Анджело отметила, что нежелательные явления, возникшие во время лечения, оказались аналогичны нежелательным явлениям, наблюдающимся во время цитотоксической химиотерапии. «Наиболее распространенные нежелательные явления, возникшие во время лечения, по всей видимости, обусловлены противолимфоцитарной терапией. У большинства пациентов отмечалась цитопения, чаще всего как минимум третьей степени тяжести», – сообщила врач.
В частности, самыми распространенными нежелательными явлениями любой степени тяжести оказались:
- Лимфоцитопения (84%);
- Нейтропения (73%);
- Тошнота (65%);
- Пирексия (51%).
Два нежелательных явления вызывают особый интерес. Это синдром выброса цитокинов и длительная цитопения третьей или более высокой степени через 4 недели после инфузии.
Синдром выброса цитокинов любой степени тяжести наблюдался у 22 пациентов (59%), причем третью или более высокие степени эксперты зафиксировали у 1 пациента (3%). Средний временной интервал до развития синдрома составил 3 дня (диапазон: 1-9). Средний временной интервал до его разрешения также составил 3 дня (диапазон: 1-34). Доктор Д’Анджело подчеркнула, что более, чем половине (55%) пациентов с синдромом выброса цитокинов потребовалась терапия тоцилизумабом (Актемра).
«В таких клинических испытаниях у пациентов часто наблюдается цитопения, которая сохраняется на несколько недель после лимфодеплеции и инфузии T-клеток. Мы обнаружили нейтропению, тромбоцитопению и анемию третьей или более высокой степени менее, чем у 10% пациентов», – сообщила доктор Д’Анджело. По результатам анализа, проведенного через 4 недели после инфузии и охватившего 37 пациентов, у двух больных обнаружилась нейтропения третьей или более высокой степени, у одного – тромбоцитопения и у трех пациентов – анемия.
Кроме того, доктор Д’Анджело подчеркнула, что ранний анализ ответов продемонстрировал клиническую эффективность в рамках широкого спектра показателей гистологического индекса MAGE-A4 и доз клеток. «Трансляционные данные, полученные в ходе этого клинического испытания, все еще анализируются, и в настоящий момент можно ознакомиться с ранними результатами 13 пациентов, добившихся клинического ответа», – пояснила доктор Д’Анджело.
Средний гистологический индекс по результатам иммуногистохимического исследования составил 225 (диапазон: 134-300). Средняя доза клеток участников клинического испытания составила 6,45×109 (диапазон: 2,7-9,9).
По данным разработчика препарата, компании Adaptimmune Therapeutics, первичный анализ эффективности будет производиться по показателям первой когорты клинического испытания. Регистрация участников завершена.
«Исследование SPEARHEAD-1 продолжается, и полученные данные будут использоваться компанией Adaptimmune Therapeutics при подаче заявления на регистрацию биологического препарата в следующем [2022] году», – сообщила доктор Д’Анджело.
Доктор